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視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病患者造成視力損傷甚至失明的主要原因。其病理機(jī)制尚未完全闡明。長期以來，人們對(duì)DR的實(shí)驗(yàn)研究大多集中在糖尿病長期病程后視網(wǎng)膜的血管變化上，對(duì)早期視網(wǎng)膜神經(jīng)組織功能及形態(tài)變化研究較少。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所比較醫(yī)學(xué)研究中心神經(jīng)退行性疾病實(shí)驗(yàn)室采用小劑量多次注射方法復(fù)制了鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)糖尿病大鼠早期視網(wǎng)膜病變動(dòng)物模型，動(dòng)態(tài)觀察糖尿病大鼠在建模后1至10周視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)變化，為DR的研究提供參考。文章在2016年《中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)》。

模型制備

雄性SPF級(jí)SD大鼠，體重180~ 210g，禁食12h后腹腔注射STZ 30mg/ kg，連續(xù)注射5d。最后一次注射3d后監(jiān)測尾靜脈血糖，空腹血糖 16.5 mmol/L 以上, 尿量及飲水明顯增多者視為糖尿病模型成立。

結(jié)果

大鼠成模后 2周開始出現(xiàn)飲水、飲食增多、尿量明顯增加。體重逐漸減輕，精神萎靡，蜷縮弓背，毛色枯黃，尾部蒼白溫度降低。部分動(dòng)物在造模后2個(gè)月眼底開始變渾濁，到安樂之日有3只動(dòng)物的眼底變?yōu)榘咨▓D1）。
 

圖1 造模后三個(gè)月動(dòng)物晶狀體變渾濁

H.E染色觀察顯示：對(duì)照組大鼠視網(wǎng)膜各層細(xì)胞排列規(guī)則，結(jié)構(gòu)清晰（圖2A）。糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織變薄，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少（圖2B）。
 

圖2 STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變（HE染色）

注： A: 正常對(duì)照組（100x）；B: 造模后三個(gè)月

免疫組化染色結(jié)果顯示：對(duì)照組大鼠視網(wǎng)膜GFAP陽性細(xì)胞主要分布在節(jié)細(xì)胞層和神經(jīng)纖維層（圖3A），糖尿病組大鼠GFAP陽性細(xì)胞呈不連續(xù)散在分布，陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少（圖3B）。對(duì)照組S100陽性細(xì)胞主要分布在內(nèi)、界膜層、外叢狀層、內(nèi)核層。模型組S100陽性細(xì)胞表達(dá)部位與對(duì)照組相同，陽性細(xì)胞數(shù)未見明顯改變（圖3C,D）。
 

圖3 STZ誘導(dǎo)糖尿病SD大鼠視網(wǎng)膜病變（免疫組化染色， bar=100µm）

消化鋪片結(jié)果顯示對(duì)照組大鼠視網(wǎng)膜血管管徑均勻一致，分支自然流暢呈“樹枝狀”，周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分布規(guī)則均勻（圖4A）。模型組大鼠內(nèi)皮細(xì)胞增生，細(xì)胞核邊緣卷曲，核中央細(xì)長，兩端膨大、核肥胖等形態(tài)各異；毛細(xì)血管膨大，細(xì)胞凋亡核固縮、深染（圖4B,C,D）。
 

圖 4 STZ誘導(dǎo)糖尿病SD大鼠視網(wǎng)膜病變消化鋪片結(jié)果

結(jié)論

使用小劑量多次注射STZ建立糖尿病大鼠DR模型，與單次大劑量造模方法相比，不僅造模成功率高，視網(wǎng)膜和微血管的形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化出現(xiàn)得更早，為DR早期病變的發(fā)病機(jī)理、藥效學(xué)等的研究提供了可供選擇的研究工具。

引用文章

朱華;李彥紅;徐艷峰;徐玉環(huán);許慶剛;尹紅霞;秦川.小劑量多次注射鏈脲佐菌素建立糖尿病早期視網(wǎng)膜病變動(dòng)物模型. 中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2016，24（5）：487-493

北京康藍(lán)中實(shí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)有限公司

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所實(shí)驗(yàn)病理分析平臺(tái)的技術(shù)資產(chǎn)對(duì)外轉(zhuǎn)化，組建了北京康藍(lán)中實(shí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)有限公司。該平臺(tái)是國內(nèi)最早開展實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒性病理診斷的部門，于1994年經(jīng)國家科委批準(zhǔn)成立了國家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理檢測中心，通過了國家實(shí)驗(yàn)室合格評(píng)定委員會(huì)CNAS認(rèn)證。平臺(tái)已與國內(nèi)十幾家研究機(jī)構(gòu)建立了長期合作關(guān)系，為其提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理診斷、特殊染色等病理技術(shù)服務(wù)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血液學(xué)、生理生化分析服務(wù)等。

公司目前現(xiàn)擁有工作人員12名，其中包括從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所引進(jìn)的病理學(xué)家4位，高級(jí)職稱的專業(yè)技術(shù)人員5位，專門從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理第三方檢驗(yàn)和診斷服務(wù)，主要業(yè)務(wù)包括實(shí)驗(yàn)病理診斷、病理及病理生理分析等技術(shù)服務(wù)。