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瘦素受體（leptinreceptor，Lepr）由糖尿?。╠iabetes，db）基因編碼，于脈絡(luò)叢中高表達(dá)。Lepr與其配體leptin結(jié)合啟動(dòng)調(diào)節(jié)攝食和機(jī)體的能量平衡。Lepr缺失或leptin缺失，均會(huì)導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，并出現(xiàn)不同程度的糖尿病臨床表現(xiàn)。目前，已有多種Lepr基因相關(guān)的嚙齒類動(dòng)物模型用于肥胖和糖尿病的研究，但現(xiàn)階段的動(dòng)物模型均存在一定的不足，如Lepr缺失的小鼠（db/db小鼠，C57BL/6J背景）表現(xiàn)出一過性高血糖；Lepr缺失的大鼠（Zucker大鼠，fa/fa大鼠）葡萄糖耐受受損表型出現(xiàn)遲緩等，不能完全復(fù)制人類糖尿病的所有臨床表現(xiàn)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基因工程模型實(shí)驗(yàn)室利用CRISPR/Cas9技術(shù)成功建立了Lepr基因敲除大鼠，并對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的表型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

1. 與同窩陰性大鼠相比，Lepr基因敲除純合子（Lepr-/-）大鼠于1月齡出現(xiàn)嚴(yán)重的早期肥胖，至8月齡時(shí)，雄性和雌性Lepr-/-大鼠的體重分別是同窩陰性大鼠的1.6倍和2.6倍；體重的增加伴隨著攝食量的顯著增加。

2．雄性Lepr-/-大鼠于4月齡出現(xiàn)空腹血糖增高，并持續(xù)至8月齡；于2月齡出現(xiàn)隨機(jī)血糖增高，于4月齡達(dá)到峰值，是同窩陰性大鼠隨機(jī)血糖值的2.64倍；雌性Lepr-/-大鼠的空腹血糖和隨機(jī)血糖值均近乎正常水平。

3. 雄性Lepr-/-大鼠于2月齡出現(xiàn)明顯的葡萄糖耐受受損，隨年齡增大，受損程度逐漸增加，直至8月齡；雌性Lepr-/-大鼠僅于4月齡出現(xiàn)明顯的葡萄糖耐受受損。雄性和雌性Lepr-/-大鼠于2、4和8月齡均出現(xiàn)高胰島素血癥、高膽固醇血癥等脂質(zhì)代謝紊亂。

4. 病理組織學(xué)染色顯示，與同窩陰性大鼠相比，Lepr-/-大鼠胰島出現(xiàn)明顯的空泡、肥大、纖維化和出血；嚴(yán)重的肝臟脂肪變性；脂肪細(xì)胞體積顯著增大；腎小球基質(zhì)擴(kuò)張，部分腎小球硬化，腎小管擴(kuò)張和再生。8月齡的Lepr-/-大鼠，與同窩陰性大鼠相比，其股骨遠(yuǎn)端的骨體積/全部組織體積顯著減小，骨小梁數(shù)量顯著減少，骨小梁間隙顯著增加，骨密度顯著減小。

該敲除大鼠克服了現(xiàn)階段Lepr基因相關(guān)的嚙齒類動(dòng)物模型的不足，為肥胖和糖尿病相關(guān)防治藥物的研發(fā)提供了更理想的動(dòng)物模型。這部分研究結(jié)果已發(fā)表在ScientificReports雜志上（ScientificReports.2015 Nov 5;5:15942.）（圖1）。
 

原文：Dan Bao, Yuanwu Ma, Xu Zhang, Feifei Guan, Wei Chen, Kai Gao, ChuanQin* and Lianfeng Zhang*. Preliminary Characterization ofa Leptin Receptor Knockout Rat Created by CRISPR/Cas9 System. Scientific Reports, 2015 Nov 5;5:15942.

Abstract

Leptin receptor, which is encoded by the diabetes (db)gene and is highly expressed in the choroid plexus, regulates energyhomeostasis, the balance between food intake and energy expenditure, fertilityand bone mass. Here, using CRISPR/Cas9 technology, we created the leptinreceptor knockout rat. Homozygous leptin receptor null rats are characterizedby obesity, hyperphagia, hyperglycemia, glucose intolerance, hyperinsulinemiaand dyslipidemia. Due to long-term poor glycemic control, the leptin receptorknockout rats also develop some diabetic complications such as pancreatic,hepatic and renal lesions. In addition, the leptin receptor knockout rats showa significant decrease in bone volume and bone mineral density of the femurcompared with their wildtype littermates. Our model has rescued some deficiencyof the existing rodent models, such as the transient hyperglycemia of db/dbmice in the C57BL/6J genetic background and the delayed onset of glucoseintolerance in the Zucker rats, and it is proven to be a useful animal modelfor biomedical and pharmacological research on obesity and diabetes.

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遺傳工程疾病動(dòng)物模型平臺(tái)

基因工程技術(shù)平臺(tái)以轉(zhuǎn)基因、基因敲除、干細(xì)胞基因打靶等技術(shù)為主，形成了每年制備200個(gè)基因工程動(dòng)物的能力，是我國三大基因工程平臺(tái)之一。平臺(tái)為生命科學(xué)和醫(yī)藥研究提供基因工程實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源和基因工程動(dòng)物模型研制技術(shù)服務(wù)。

本平臺(tái)著重開展人源化動(dòng)物模型研究、新型基因工程技術(shù)研究和大規(guī)模基因工程模型制備技術(shù)的研究。形成了從野生動(dòng)物、經(jīng)濟(jì)動(dòng)物或觀賞動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化、胚胎工程動(dòng)物、基因工程動(dòng)物研制到國外成熟動(dòng)物模型引進(jìn)、培育和保種的完整體系，建立了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類疾病動(dòng)物模型資源。已擁有500余種基因工程小鼠資源，包括工具小鼠、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)小鼠、心臟病和高血壓相關(guān)小鼠、代謝相關(guān)小鼠、免疫和傳染病相關(guān)小鼠、衰老小鼠等，與近百個(gè)實(shí)驗(yàn)室建立了基因工程動(dòng)物模型合作研究或技術(shù)服務(wù)的關(guān)系。