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圖1：人須部假性毛囊炎臨床表現(xiàn)

角蛋白75（KRT75），原名角蛋白6HF（K6HF），表達(dá)在毛囊伴層細(xì)胞和毛干的髓質(zhì)，對維持細(xì)胞內(nèi)的角蛋白中間纖維網(wǎng)絡(luò)的完整性具有很重要的作用。KRT75發(fā)生突變會(huì)引起細(xì)胞中間絲網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而引起毛發(fā)的整體表型。已有研究表明KRT75的雜合突變（A12T和E337K），與須部假性毛囊炎和毛發(fā)生長初期松發(fā)綜合征（loose anagen hair syndrome）相關(guān)。已有的轉(zhuǎn)基因突變小鼠（Krt75^tm1Der）表達(dá)KRT75的一個(gè)三堿基缺失突變（N159del），導(dǎo)致小鼠的毛干出現(xiàn)類似于須部假性毛囊炎的異常表型，模擬角蛋白突變造成的毛發(fā)的表性異常（圖2）¹。

圖2：須部假性毛囊炎小鼠模型，突變Krt75導(dǎo)致的改變最終表現(xiàn)為毛干結(jié)構(gòu)改變和斷裂，突變小鼠外觀表現(xiàn)鼠毛不光滑。

利用該模型對突變的表皮干細(xì)胞實(shí)施靶向轉(zhuǎn)錄抑制，修復(fù)其表皮構(gòu)建能力，結(jié)果突變特異性的shRNA能夠在體內(nèi)抑制突變Krt75-N159del的表達(dá)，且對其他同源性較高的角蛋白基因的表達(dá)未造成顯著的影響。重構(gòu)皮膚后再生的毛發(fā)其毛干表型得到了明顯的改善和修復(fù)²。
二. 瓦迪侏儒癥(Walt Disney dwarfism)
又稱為骨發(fā)育異常老年樣皮膚（Gerodermia osteodysplastica，GO），是遺傳性皮膚松弛癥的一種，主要累及皮膚、骨骼、肺間質(zhì)和其他結(jié)締組織。突變基因?yàn)镚orab。臨床表現(xiàn)包括：(1)皮膚皺紋增多，面部、腹部、四肢的皮膚松弛；(2)骨量減少、骨質(zhì)疏松，顴骨、上頜骨發(fā)育不全，下頜前突，脊柱后側(cè)凸；(3)其他表現(xiàn)：心肺異常，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，眼距窄，耳朵和牙齒發(fā)育異常等（圖3）^{3, 4}。
 

圖3：GO患者臨床表現(xiàn)  A、B皮膚松弛， C下頜前突，D脊柱后凸等。

GO小鼠模型采用基因打靶的方法敲除了Gorab基因，純合子小鼠在圍產(chǎn)期死亡，雜合子能正常生長到成年。Gorab基因敲除小鼠純合子在胚胎18.5天正常脊柱彎曲消失，頭圓，口鼻部突出等顱面部畸形，四肢短，腹部膨隆，皮膚褶皺減少，表皮發(fā)亮，腹側(cè)面皮膚緊繃。Gorab敲除小鼠組織病理表型與人類GO（gerodermia osteodysplastica）癥的臨床癥狀涉及的組織結(jié)構(gòu)基本一致，皮膚、軟骨/骨、肺、骨骼肌等組織均有異常改變，與GO癥病人的病理改變相似（圖4）。該模型由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，比較醫(yī)學(xué)中心基因工程平臺(tái)構(gòu)建并保存。

1. Chen J, K. Jaeger, Z. Den, et al. Mice expressing a mutant Krt75(K6hf) allele develop hair and nail defects resembling pachyonychia congenital. J Invest Dermatol, 2008 128,:270-279.
2. Liu Y, Snedecor ER, Zhang X, et al. Correction of hair shaft defects through Allele-Specific silencing of mutant Krt75[J]. J Invest Dermatol, 2016 Jan;136(1):45-51.
3. Rajab A, Kornak U, Budde BS, et al. Geroderma osteodysplasticum hereditaria and wrinkly skin syndrome in 22 patients from Oman. Am J Med Genet A. 2008 Apr 15;146A(8):965-76.
4. Al-Dosari M, Alkuraya FS. A novel missense mutation in SCYL1BP1 produces geroderma osteodysplastica phenotype indistinguishable from that caused by nullimorphic mutations. Am J Med Genet A. 2009 Oct;149A(10):2093-8.
5. Liu Y, Snedecor ER, Choi YJ, et al. Gorab is required for dermal condensate cells to respond to hedgehog signals during hair follicle morphogenesis. J Invest Dermatol, 2016 Feb;136(2):378-86.