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復(fù)雜性狀遺傳CC小鼠是復(fù)雜性疾病研究重要的工具

目前嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病如腫瘤、傳染性疾病、糖尿病、心腦血管疾病等都是慢性復(fù)雜性疾病。為了明確個體遺傳因素對復(fù)雜性疾病發(fā)生發(fā)展、診斷及治療反應(yīng)性的影響，2002年，國際復(fù)雜性狀聯(lián)盟（ComplexTrait Consortium ，CTC）針對復(fù)雜性疾病研究的需求，倡議創(chuàng)制復(fù)雜性狀遺傳CC小鼠（Collaborativecross mice，CC小鼠）。選定8個品系的小鼠（A/J, C57BL/6J, 129S1Sv/ImJ, NOD/ShiLtJ, NZO/H1LtJ, CAST/EiJ, PWK/PhJ,and WSB/EiJ）作為原始親本小鼠（founder）。其中前5個品系是實驗室常用的純系小鼠，后3個來自野生型小鼠。歷經(jīng)10年繁殖建系，目前有200個重組品系提供使用。全部具有完整的遺傳信息，覆蓋了90%的小鼠遺傳變異。通過檢測不同品系表型差異，可以快速鑒定介導(dǎo)復(fù)雜性疾病性狀的基因；CC小鼠可以建立新的疾病模型；可以進行生物特性的研究以及系統(tǒng)遺傳學(xué)研究。
 

A/J小鼠是另一種常見的白化模型，其獨特的特征有遲發(fā)的進行性肌營養(yǎng)不良和腎上腺皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的先天性腭裂。而且，它還高發(fā)自發(fā)性肺腺瘤，該腫瘤很容易在致癌物的刺激下發(fā)生。

這株純合的Cdh23ahl，年齡相關(guān)的聽力損失1突變和ahl4，這是在這樣的背景下，導(dǎo)致漸進性聽力損失的三至五個月的年齡發(fā)病。

年齡相關(guān)的聽力損失1突變和ahl4，這是在這樣的背景下，導(dǎo)致漸進性聽力損失的三至五個月的年齡發(fā)病。

開發(fā)的LC強1921從冷泉港白化和白化原種和雜交的A/J系廣泛應(yīng)用于癌癥免疫研究。它是可的松誘導(dǎo)先天性腭裂高度敏感。它有一個自發(fā)的肺腺瘤的發(fā)病率很高，和肺腫瘤隨時發(fā)展的致癌物質(zhì)。乳腺癌的比例高（占很大比例的腺泡型）經(jīng)產(chǎn)女性發(fā)展。罕見的自發(fā)性肌上皮瘤從各種外分泌腺肌上皮細胞所產(chǎn)生的細胞在杰克遜實驗室觀察。

喂以高脂飲食A/J小鼠（1.25%膽固醇、0.5%膽酸、脂肪15%）未能在對比幾個高度敏感的菌株產(chǎn)生的小鼠動脈粥樣硬化的主動脈病變（如C57BL/6J，股票000664號；C57L/ J，股票000668號C57BR / CDJ，股票000667號，和SM J，股票no.000687）。除了抗動脈粥樣硬化，A / J小鼠對糖尿病、肥胖、胰島素抵抗和糖耐量不耐癥有抵抗作用。在飲食或高脂肪飲食，A/ J小鼠維持低血糖和胰島素水平。

A / J小鼠吸煙引起的大約一半的時間與C57BL/6J小鼠相比，肺氣腫。誘發(fā)哮喘引起的肺損傷模型的表型結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)哮喘患者更加緊密地比BALB/c小鼠的損傷也。

一個/ J應(yīng)變是一種發(fā)病后期（四至五個月）進行性肌營養(yǎng)不良是由于在dysferlin合反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的插入（DYSF）基因。在dysfprmd純合子發(fā)生變性和再生肌纖維，其核中心放置。近端肌肉受到更嚴(yán)重的影響比遠端肌肉（何M，等。2004）。

對/ J揭示多態(tài)腺嘌呤重復(fù)序列在MT TR序列10的腺嘌呤的線粒體基因組測序。這種重復(fù)包含NOD / shiltj九腺嘌呤，一期的A / WySnJ，和skh2 / J和10A和A / J，NZB/B1NJ，并可能提高的Cdh23ahl等位基因相關(guān)的聽力損失（約翰遜等人。2001）。

https://www.jax.org/strain/000646
 

C57BL/6J小鼠

起源：1921年Little由AbbyLathrop得到動物后開始近親交配，育成數(shù)個近交系。雌鼠57與雄鼠52交配而得C57BL,用雌鼠58與雄鼠52交配即得C58,1937年分開C57BL/6及C57BL/10兩系。我國國家嚙齒類實驗動物種子中心上海分中心于2002年自JAX引進該品系。

來源：我所這個品系由上海實驗動物中心引入。
毛色和毛色基因：黑色，aa、BB、cc

特征與用途：

小鼠標(biāo)準(zhǔn)近交系乳腺癌發(fā)病率較低，有眼睛缺損，口唇裂發(fā)生率達20%，淋巴細胞性白血病自發(fā)率為6%

• 對放射性損傷有抵抗力，對結(jié)核桿菌敏感，對鼠痘病毒有一定的抵抗力，干擾素產(chǎn)量高，對百日咳易感因子敏感

• 嗜酒精性高。常用于致癌研究，是腫瘤學(xué)、生理學(xué)、遺傳學(xué)等方面研究常用的品系。

A/J小鼠是另一種常見的白化模型，其獨特的特征有遲發(fā)的進行性肌營養(yǎng)不良和腎上腺皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的先天性腭裂。而且，它還高發(fā)自發(fā)性肺腺瘤，該腫瘤很容易在致癌物的刺激下發(fā)生。
 

129S1/SvImJ也稱為:129 s1該品系由Jackson實驗室的L.C.Stevens在研究工作中得到。129小鼠睪丸畸胎瘤自發(fā)率很高。129年純系小鼠自發(fā)性睪丸畸胎瘤呈現(xiàn)高發(fā)病率,在各個亞系之間發(fā)病率不同，父代發(fā)生率 1 - 3%，畸胎瘤亞系達30%。129小鼠家族有多種不同亞系,命名在不斷更新。根據(jù)主要的遺傳變異換分為三類:父系亞系（129 p）, steel 亞系（129S）畸胎瘤亞系（129 T）。研究人員使用129亞系進行靶向突變時應(yīng)該注意選擇匹配的適當(dāng)?shù)呐咛ジ杉毎怠?/span>

129小鼠來源的胚胎干細胞系種類繁多，因此廣泛應(yīng)用于制備轉(zhuǎn)基因和基因敲除模型研究；腫瘤發(fā)生率高（主要為性腺腫瘤和睪丸畸胎瘤），多用于腫瘤學(xué)和生殖生理學(xué)等方面的研究。
 

   NOD/ShiLtJ也稱為：NOD，非肥胖型糖尿?。∟on-obese diabetic）小鼠

     NOD/ShiLtJ小鼠為1型糖尿病（又稱胰島素依賴型糖尿病，Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM）的多基因模型鼠，以白細胞浸潤胰島引起的胰島炎為表征。雌性小鼠在12周齡時胰腺胰島素含量顯著降低，雄性通常晚幾周出現(xiàn)。由于胰島素降低，導(dǎo)致血糖水平可高于250mg/dL，發(fā)病后出現(xiàn)中度尿糖。

     NOD/ShiLtJ小鼠最早由Shionogi白內(nèi)障（Cataract Shionogi，CTS)小鼠的近交繁殖獲得，CTS小鼠來自于遠交系Jcl：ICR小鼠。CTS小鼠近親繁殖到第6代時，取非白內(nèi)障、高空腹血糖水平小鼠繼續(xù)進行近親繁殖；在第13代時從CTS小鼠中得到分離得到NOD/ShiLtJ的原始親本小鼠。1970年在培育至第20代時，現(xiàn)NOD 小鼠中60%～80%雌鼠和20%～30%雄鼠可自發(fā)性發(fā)展為胰島素依賴性糖尿病，在此基礎(chǔ)上培育形成了當(dāng)今的非肥胖型糖尿病小鼠。NOD小鼠最初僅限于日本，二十世紀(jì)八十年代才引進入澳洲和美國。

     NOD/ShiLtJ小鼠發(fā)展為糖尿病時胰島素低水平和胰高血糖素高水平的表型提示胰島β細胞選擇性功能損傷。發(fā)生1型糖尿病的易感性由多個基因及健康狀況、飲食、飼養(yǎng)環(huán)境等因素共同影響。雌性糖尿病癥狀較雄性出現(xiàn)更早及發(fā)病率更高（30周齡時可達90-100%）因而應(yīng)用更廣泛。雄性在30-40周齡時僅有40-60%的1型糖尿病發(fā)病率。

     NOD/ShiLtJ小鼠會出現(xiàn)多種免疫表型異常，包括抗原呈遞細胞免疫調(diào)節(jié)功能缺陷、T淋巴細胞調(diào)節(jié)缺陷、自然殺傷細胞（Natural killer cell, NKcell）功能缺陷和巨噬細胞細胞因子分泌缺陷等，該品系小鼠還存在溶血補體C5缺陷。此外，由于具有純和的Cdh23ahl基因，NOD/ShiLtJ小鼠在三個月齡時聽力也會嚴(yán)重受到影響。

      NOD/ShiLtJ小鼠主要應(yīng)用于糖尿病、造血缺陷相關(guān)發(fā)育生物學(xué)和聽力喪失相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)等領(lǐng)域的研究。

https://www.jax.org/strain/001976

                                                                                                   

NZO/HlLtJ也稱為：新西蘭肥胖（NewZealand Obese）小鼠

NZO小鼠最初由M.Bielschowsky為研究多基因控制的肥胖而篩選培育，與新西蘭黑鼠（New Zealand Black, NZB）為同一祖先。

NZO小鼠無論雌雄出生體重均較高，斷乳時小鼠體重也明顯高于其他品系，即使使用4.5%脂肪含量的標(biāo)準(zhǔn)飼料進行飼喂也會發(fā)展為嚴(yán)重的肥胖（包括內(nèi)臟和皮下脂肪的增多）。NZO小鼠雌雄均會出現(xiàn)糖耐量降低（Impairedglucosetolerance, IGT），但只有雄性可發(fā)展為2型糖尿病且表型外顯率低于50%。NZO小鼠由于先天基因?qū)е乱葝u的轉(zhuǎn)運體朗格漢斯細胞損傷，出現(xiàn)體重和血糖回歸正常水平的功能受限，并且體內(nèi)具有抗胰島素受體抗體導(dǎo)致瘦素蛋白轉(zhuǎn)運缺陷。高血壓、卵巢顆粒細胞瘤、淋巴瘤、十二指腸潰瘍和肺部腫瘤的發(fā)病率在NZO小鼠中也有所提高。

NZO小鼠和NON/ShiLt小鼠的雜交子代可為肥胖引起的糖尿病研究提供新的動物模型。NON與NZO的雜交子一代雄性表現(xiàn)出嚴(yán)重肥胖（16周時體重即可達53.5 g）且?guī)缀跞靠砂l(fā)展為2型糖尿病，使用4%脂肪含量飼料飼養(yǎng)在20-24周時可發(fā)展為高血糖癥，使用增加脂肪含量的飼料飼養(yǎng)可促進糖尿病在16-20周時即提早發(fā)病。

由于其獨特的生物學(xué)特性，NZO小鼠在2型糖尿病和肥胖的研究中具有重要作用，另外也可應(yīng)用于卵巢顆粒細胞瘤等生殖生物學(xué)的研究。

https://www.jax.org/strain/002105

CAST小鼠的Founder株由JosephTMarshall博士在泰國吞武里（Thonburi）的一個谷倉捕捉到，后贈予美國耶魯大學(xué)的VernonChapman博士和FrankRuddle博士，1971年又被轉(zhuǎn)贈予Jackson實驗室的EvaEicher博士和ThomasRoderick博士。由Eicher博士飼養(yǎng)的種群經(jīng)過近交培育后即產(chǎn)生了CAST/EiJ小鼠，而由Roderick博士飼養(yǎng)的種群經(jīng)過近交培育產(chǎn)生了CASA/RkJ小鼠和CASB/RkJ小鼠。

與CASA小鼠一樣，CAST小鼠對黃病毒（Flavivirus）感染具有抵抗力。黃病毒家族成員包括引起登革熱、黃熱病和一些腦炎的病原體。多數(shù)普通實驗室小鼠對黃病毒感染敏感，對黃病毒感染敏感與否取決于寡腺苷酸合成酶（OligoAsynthase）基因Oas1b，CAST小鼠由于具有Oas1b^Flv-r(Flavivirus resistance)的等位基因而對黃病毒感染具抵抗力。CAST和CASA小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞顯著少于普通實驗室小鼠和其他品系野生小鼠源小鼠。2015年一項CAST小鼠和其他8種近交系小鼠對比的研究顯示，CAST小鼠的背根神經(jīng)節(jié)（Dorsalrootganglion）神經(jīng)元在一種抑制環(huán)境中的軸突再生能力顯著高于其他品系，表現(xiàn)為在神經(jīng)元受到損傷和未受損傷的條件下，具有較長軸突形成的單個神經(jīng)元的數(shù)目都顯著增多。此外，與C57BL/6小鼠相比，CAST小鼠脊髓和視神經(jīng)的神經(jīng)元在受損后顯示出更廣泛的軸突再生能力，在缺血性卒中后顯示出更強的神經(jīng)纖維出芽（Sprouting）現(xiàn)象。

同樣，作為野生小鼠源小鼠，CAST小鼠的遺傳特性與普通實驗室小鼠有較大差異，有許多復(fù)雜的表型特征，在遺傳作圖、進化和系統(tǒng)學(xué)研究中具有廣泛應(yīng)用。CAST小鼠在遺傳作圖研究中通常被用來與普通實驗室小鼠進行雜交產(chǎn)生具有高度雜合性的子一代，與同樣屬野生小鼠源的小鼠SPRET不同，CAST小鼠與普通實驗室小鼠雜交產(chǎn)生的子一代雄性具有生殖能力。另外，CAST小鼠在Ahr^d基因相關(guān)的代謝和毒理學(xué)研究中也有很高的應(yīng)用價值。

https://www.jax.org/strain/000928

PWK/PhJ 

PWK/PhJ小鼠源于1974年在捷克共和國布拉格附近的霍特卡（Lhotka）捕捉的Mus musculus musculus亞種的野生小鼠，經(jīng)同胞交配培育后成為野生小鼠源近交系小鼠。PWK/PhJ小鼠與C57BL/10小鼠雜交后代出現(xiàn)雄性不育特征。

PWK小鼠具有與同樣源于捷克共和國的PWD小鼠相似的生化特性，獨特之處在于該品系小鼠擁有同工酶變異的酯酶13基因（Es13^b）。野生小鼠源的小鼠具有與通常實驗室小鼠不同的遺傳背景，擁有大量的復(fù)雜表型特征，是遺傳與基因作圖、進化與系統(tǒng)學(xué)研究等領(lǐng)域的有用工具動物。

https://www.jax.org/strain/003715

  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所與美國、澳大利亞和以色列的小鼠遺傳資源研究機構(gòu)合作，成立了國際復(fù)雜性狀CC小鼠資源基地，建立了國際最大的復(fù)雜性狀CC小鼠資源。

     小鼠復(fù)雜性狀資源庫包含 200 種遺傳背景明確、存在親緣關(guān)系的小鼠近交品系，該品系模擬了臨床患者之間復(fù)雜的遺傳背景差異，是復(fù)雜性狀疾病與基因功能發(fā)現(xiàn)、疾病易感動物篩選、藥物敏感性研究和精準(zhǔn)醫(yī)療基礎(chǔ)研究的重要工具，同時也是病原敏感動物篩查和模型快速研制的重要資源。

 康藍公司與澳大利亞GENIAD公司及西澳大利亞大學(xué)的教授三方投資組建了北京茜茜爾康遺傳多樣性動物研究院有限責(zé)任公司。主要進行小鼠復(fù)雜性狀遺傳資源的生產(chǎn)供應(yīng)、統(tǒng)計分析和基因預(yù)測等業(yè)務(wù)。